• Teodora Frank

CBD gegen Krebs - hanfexpert Studienexpress...

An unserer heutigen Station wird von Krebs die Rede sein.

Ich möchte Ihre Aufmerksamkeit darauf lenken, dass ich zu diesem Thema ausschliesslich die "Dolmetscherin" der Studien bin, die im Internet, in Büchern zu diesem Thema zu finden sind. Wenn Sie sich einer medizinischen Behandlung unterziehen, konsultieren Sie unbedingt Ihren Arzt, bevor Sie mit der CBD-Therapie beginnen.


In diesem Studienexpress - Blogbeitrag präsentieren wir die aktuellsten präklinischen Beweise für die Antitumorwirkung von Cannabidiol (CBD) bei verschiedenen Krebsarten. Wie Sie in den folgenden Abschnitten sehen werden, ist CBD ein Phytocannabinoid, das frei von jeglicher psychotropen Aktivität ist, die einige seiner Wirkungen durch Modulation verschiedener Komponenten des Endocannabinoidsystems ausübt. Zum besseren Verständnis bieten wir eine kurze Einführung in das Endocannabinoidsystem selbst hier.


CBD ist von grossem Interesse, da es sich um ein pflanzliches Cannabinoid handelt, das frei von psychotropen Eigenschaften ist. Es gibt zahlreiche Hinweise auf proapoptotische (zellschädigende) und antiproliferative (antiproliferative) Wirkungen bei verschiedenen Arten von Tumoren sowie auf Anti-Migration (Anti-Migration), Anti-Invasion, Anti-Metastasierung und möglicherweise antiangiogene Eigenschaften. Diese breiten Antitumorwirkungen weisen darauf hin, dass CBD wahrscheinlich ein starker Inhibitor des Krebswachstums und der Ausbreitung ist.



In diesem Zusammenhang ist anzumerken, dass diese Verbindung zumindest in vitro selektiv ihre Antikrebswirkung auf Krebszellen ausübt, ohne die Lebensfähigkeit normaler Zellen zu beeinträchtigen. Darüber hinaus ist CBD äusserst wirksam bei der Hemmung des Tumorwachstums: Seine Vielseitigkeit kann auf die Beeinflussung mehrerer zellulärer Prozesse zurückgeführt werden, die die Tumorbildung regulieren und folglich je nach Art des betreffenden Krebses unterschiedliche intrazelluläre Signale verändern.



CBD und Krebs

Insbesondere scheint eine Erhöhung der ROS-Produktion einer der häufigsten und entscheidenden Mechanismen zu sein, die durch CBD induziert werden und somit alle beobachteten Krebszelllinien betreffen. Die Rolle von Cannabinoid- und Vanilloidrezeptoren bei der Vermittlung der Wirkungen von CBD ist weniger offensichtlich. In einigen Fällen (Lunge, Leukämie, Dickdarm) hat die Exposition von Zellen gegenüber spezifischen Antagonisten eindeutig einen signifikanten Beitrag dieser Rezeptoren gezeigt. Bei anderen Krebsarten (Brust und Gliom) scheint ihre Bedeutung

gering oder nicht vorhanden zu sein.


Es sollte beachtet werden, dass gezeigt wurde, dass CBD die Krebsentwicklung nicht nur in vitro, sondern auch in mehreren in vivo-Tests wirksam hemmt, was zu einer signifikanten Verringerung des Tumorwachstums und in einigen Fällen zu Metastasen führt.

Schauen wir uns an, wie die Wissenschaftler über die bisherige präklinische Forschungen schreiben:


CBD und Brustkrebs

Im Jahr 2006 haben Ligresti et al. zeigten erstmals, dass CBD die Proliferation menschlicher Brustkrebszellen wirksam und selektiv hemmt. Diese Verbindung konnte das Wachstum verschiedener Brusttumorzelllinien (MCF7, MDA-MB-231) in vitro mit einem IC & sub5; & sub0; von etwa 6 uM stark hemmen. Bemerkenswert ist, dass seine Wirkung auf Nicht-Krebszellen weitaus weniger wirksam war. Weiterhin wird durch die Verwendung von Xenotransplantaten, die von s.c. Die Autoren zeigten in athymische Mäuse des menschlichen MDA-MB-231-Brustkarzinoms, dass CBD und CBD-reiche Extrakte (die ungefähr 70% CBD zusammen mit geringeren Mengen anderer Cannabinoide enthalten) nicht nur das Tumorwachstum in vivo hemmten, sondern auch die Lunge reduzierten Metastasen, die aus der Intrapaw-Injektion von MDA-MB-231-Zellen stammen. Die möglichen zellulären und molekularen Mechanismen, die diesen Effekten zugrunde liegen, können die Induktion einer Kombination von Mechanismen durch CBD umfassen, die eine direkte TRPV1-Aktivierung und / oder eine indirekte CB2-Aktivierung (über FAAH) sowie die Induktion von oxidativem Stress umfassen.


Nachfolgende Arbeiten von McAllister und Mitarbeitern zeigten, dass CBD nicht nur die Proliferation von Brustkrebszellen beeinflusste, sondern auch die Invasion und Metastasierung beeinträchtigte, zwei weitere entscheidende letzte und tödliche Schritte des Fortschreitens von Brustkrebszellen. Die Analyse von drei verschiedenen Gruppen von Cannabinoidverbindungen (Phytocannabinoide mit Affinität zu CB1- und CB2-Rezeptoren; Phytocannabinoide ohne nennenswerte Affinität zu CB1- und CB2-Rezeptoren; synthetische Verbindungen mit Affinität zu CB1- und CB2-Rezeptoren) ergab, dass CBD eine der häufigsten ist wirksame Inhibitoren der Proliferation menschlicher Brustkrebszellen, die ebenso wirksam wie & Dgr; 9-THC und CP55940 bei der Hemmung des MDA-MB-231- bzw. MDA-MB-436-Zellwachstums sind und als der wirksamste Inhibitor der MDA-MB-231-Zelle resultieren Migration. Unter Verwendung der Boyden-Kammer untersuchten die Autoren auch die Wirkung mehrerer Cannabinoide auf die Fähigkeit von MDA-MB-231 - der aggressivsten Brustkrebszelllinie -, in eine rekonstituierte Basalmembran zu migrieren und in diese einzudringen: CBD erwies sich erneut als am stärksten starker Inhibitor der Zellinvasion. Weitere Untersuchungen betrafen die Identifizierung des zellulären Mechanismus, der dem CBD-Effekt auf das Zellwachstum und die Invasion zugrunde liegt. Es wurde vorausgesagt, dass CBD durch die Regulation von Schlüsselgenen wirkt, die an der Kontrolle der Zellproliferation und -invasion beteiligt sind. Insbesondere wurde die Aufmerksamkeit auf das Id-1-Protein gerichtet, ein Inhibitor der grundlegenden Helix-Loop-Helix-Transkriptionsfaktoren, dessen Überexpression in Brustkrebszellen die Proliferation, Migration und Invasion stimuliert. Tatsächlich erwies sich CBD als Hemmung der Id-1-Expression bei denselben Konzentrationen, die sich bereits als wirksam gegen Proliferation und Invasion erwiesen (0,1, 1 und 1,5 uM). Es ist erwähnenswert, dass CBD keinen Einfluss auf die Invasivität in Zellen hat, die Id-1 ektopisch exprimieren. CBD zeigte daher ein nicht toxisches exogenes Mittel, das die Id-1-Expression in Brustkrebszellen signifikant verringern und gleichzeitig die Tumoraggressivität wirksam verringern kann.

Spätere Arbeiten derselben Gruppe klärten die Zellwege auf, die an der Herunterregulierung der Id-1-Expression durch CBD beteiligt sind und zur Hemmung der Proliferation und Invasivität von menschlichem Brustkrebs führen. Zunächst zeigten sie, dass die CBD-induzierte Hochregulation der extrazellulären signalregulierten Kinase-Phosphorylierung (p-ERK) für die Hemmung der Id-1-Expression und die anschließende Proliferation und Invasion menschlicher Brustkrebszellen verantwortlich ist. In der Tat kehrte der ERK-Inhibitor U0126 die Fähigkeit von CBD, die Proliferation und Invasion zu hemmen, teilweise zurück und schwächte seine Wirkung auf die Id-1-Expression ab. Neben der ERK-Hochregulation scheint auch die Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) eine Rolle bei der CBD-Hemmwirkung auf Id-1 zu spielen. Tatsächlich wurde die Fähigkeit von CBD, die Proliferation, Invasion und Id-1-Expression zu hemmen, durch die Verwendung von Tocopherol, einem ROS-Scavenger, umgekehrt. Zusätzlich zu Id-1 moduliert CBD auch den Pro-Differenzierungsfaktor Id-2 und induziert dessen Hochregulierung. In Übereinstimmung mit der Arbeit von Ligresti zeigte CBD auch eine In-vivo-Wirksamkeit: Es reduzierte die primäre Tumormasse sowie die Grösse und Anzahl der Metastasenherde in zwei Metastasierungsmodellen.



Der jüngste Beitrag zur Aufklärung des durch CBD ausgelösten zellulären Mechanismus zur Induktion des Zelltods in Brustkrebszellen stammt aus einer ausgezeichneten Arbeit von Shrivastava et al. Gemäss den Experimenten, die sie sowohl an Östrogenrezeptor-positiven als auch an Östrogenrezeptor-negativen Brustkrebszellen durchführten, induzierte CBD (0,1-10 & mgr; M für 24 Stunden) einen konzentrationsabhängigen Zelltod. Bemerkenswert ist, dass die wirksamen Konzentrationen von CBD in Tumorzellen nur geringe Auswirkungen auf MCF-10A-Zellen haben, eine Linie nicht-tumorerzeugender Brustzellen. Dieser Effekt war unabhängig von der Aktivierung des CB1-, CB2- und TRPV1-Rezeptors. Die durch Elektronenmikroskopie bestimmte Zellmorphologie ergab, dass sie mit der Koexistenz von Autophagie und Apoptose übereinstimmt. Diese Ereignisse wurden durch die Induktion von Stress durch das endoplasmatische Retikulum (ER) und die Hemmung der Akt / mTOR / 4EBP1-Signalübertragung gefördert. Auch die durch CBD induzierte ROS-Produktion scheint eine Rolle zu spielen, da die ROS-Hemmung durch Tocopherol die Induktion von Apoptose und Autophagie blockierte. Weitere Untersuchungen der zellulären Mechanismen, die am CBD-induzierten programmierten Zelltod (PCD) beteiligt sind, zeigten, dass diese Verbindung das Mitochondrienmembranpotential verringerte, die Translokation des Beclin2 Interacting Protein (Bid) in die Mitochondrien und die Freisetzung von Cytochrom C in das Cytosol und auslöste letztendlich die Aktivierung des intrinsischen apoptotischen Weges.


Die Beziehung zwischen CBD-induzierter Apoptose und autophagischem Zelltod wurde auch durch Blockade jeder Form der PCD mit spezifischen Caspase- und Autophagie-Inhibitoren untersucht. Im ersten Fall reduzierte die Caspase-Hemmung die proapoptotische Wirkung von CBD und entsprach niedrigeren Mengen an Proteinmarkern in Brustkrebszellen. Andererseits erhöhte die Hemmung der Autophagie das Niveau der CBD-induzierten Apoptose und bestimmte eine Erhöhung der Proteinmarkerexpression. Wie aus diesen Daten hervorgeht, führt die Blockade der CBD-induzierten Autophagie wahrscheinlich zu einem kompensatorischen Anstieg der Apoptose als alternatives Mittel der PCD. CBD-induzierte PCD hängt daher von einem genauen Gleichgewicht zwischen Apoptose und Autophagie ab, das durch Beclin1 vermittelt werden könnte. Obwohl sein Wirkungsmechanismus nicht klar aufgeklärt ist, wird Beclin1 als ein wichtiges Signalmolekül im autophagischen Prozess angesehen. Es wurde kürzlich vorgeschlagen, dass Beclin1 durch Caspasen gespalten wird und dass eine solche gespaltene Form keine Autophagie induzieren kann. Die CBD-Behandlung (5 bis 10 uM) führte zur Spaltung von Beclin1. Dies steht im Einklang mit der Induktion der Caspase-Aktivität und legt nahe, dass Beclin1 wahrscheinlich eine Rolle beim CBD-vermittelten Zelltod spielt.


Das daraus resultierende Spaltprodukt wandert in die Mitochondrien, wo es durch Verstärkung der Freisetzung von Cytochrom C Apoptose induziert. Die durch CBD-Behandlung induzierte Spaltung und daraus resultierende Translokation von gespaltenem Beclin1 in die Mitochondrien kann daher unter den durch CBD ausgelösten Mechanismen zur Modulation des Gleichgewichts zwischen Autophagie und Apoptose in Brustkrebszellen von entscheidender Bedeutung sein.



Insgesamt zeigt diese Arbeit das Vorhandensein einer komplexen gegenseitigen Regulation von Autophagie und Mitochondrien-vermittelter Apoptose beim CBD-induzierten Zelltod von Brustkrebs. Die vielversprechenden Daten, über die hier berichtet wurde, stützen die Idee, dass diese ungiftige Verbindung wahrscheinlich entweder eine neue therapeutische Möglichkeit für die Behandlung von Brustkrebs oder den Ausgangspunkt für eine Verbindung der zweiten Generation darstellt, die in der Klinik getestet werden soll.


In 3 ist eine schematische Darstellung der Signalwege dargestellt, die mit dem CBD-Effekt bei der Proliferation und Invasion von Brustkrebszellen verbunden sind.


CBD und Gliomen Hirntumoren


Darüber hinaus zeigte CBD auch antitumorale Eigenschaften bei Gliomen, einer Klasse von Hirntumoren glialen Ursprungs, die durch eine hohe morphologische und genetische Heterogenität gekennzeichnet sind, die über 30% aller primären Hirntumoren ausmacht. Gliome zeichnen sich durch eine hohe Proliferationsrate, aggressive Invasivität und Unempfindlichkeit gegenüber Radio- und Chemotherapie aus und gelten als die am schnellsten wachsenden und verheerendsten soliden Tumoren.


In einer wegweisenden Arbeit von Jacobsson et al. zeigten erstmals, dass CBD einen serumabhängigen Effekt auf die Proliferation von C6-Mausgliomzellen zeigte. Massi et al. berichteten anschliessend im Jahr 2004 über eine wirksame Hemmung der Proliferation menschlicher U87-MG- und U373-Gliomzellen in vitro nach CBD-Behandlung, die mit der Induktion von Apoptose verbunden war. Die 24-stündige Exposition beider Zelllinien gegenüber CBD induzierte eine konzentrations- und zeitabhängige Hemmung des mitochondrialen oxidativen Metabolismus mit einem IC50-Wert von 25 μM. Die Autoren bewerteten dann die Wirkung einer intratumouralen In-vivo-Behandlung mit CBD in Tumor-Xenotransplantaten, die durch subkutane Injektion von Gliomzellen in die Flankenregion von Mäusen mit Immunschwäche erzeugt wurden. Die Behandlung verursachte eine signifikante Reduktion (Mittelwert 60%) des Tumorwachstums über einen Beobachtungszeitraum von 23 Tagen. Daten aus der durchflusszytometrischen Analyse und dem ssDNA-Nachweisassay zeigten, dass diese Reduktion mit der Fähigkeit von CBD korrelierte, eine PCD zu induzieren. Bemerkenswerterweise zeigten nachfolgende Untersuchungen, dass CBD keinen Einfluss auf die Lebensfähigkeit nicht transformierter primärer Gliazellen hat.

Die Analyse der zellulären Mechanismen, die für die antiproliferative Wirkung von CBD verantwortlich sind, zeigte das Fehlen einer signifikanten Stimulation der Cannabinoid- und Vanilloidrezeptoren. Der einzige CB2-Rezeptorantagonist SR144528 kehrte den CBD-Effekt nur schwach und vorübergehend um, wobei ein partieller Antagonismus nur über einen Zeitraum von 24 Stunden vorhanden war und auf nur eine Gliomzelllinie beschränkt war. Weitere Daten aus derselben Arbeit zeigten zum ersten Mal, dass der CBD-Antitumor-Effekt von seiner Fähigkeit abhängt, einen oxidativen Stresszustand in den Tumorzellen zu induzieren: Dieses Molekül induzierte tatsächlich eine erhöhte und frühe Produktion von ROS, eine entsprechende Abreicherung von intrazellulärem Glutathion und eine Erhöhung der Aktivität der GSH-assoziierten Enzyme. In Übereinstimmung mit diesen Beweisen wurde die antiproliferative Wirkung des Arzneimittels durch das Antioxidans Tocopherol umgekehrt. Es ist erwähnenswert, dass CBD die ROS-Produktion in nicht transformierten primären Gliazellen nicht beeinflusste. Die anschließende Untersuchung der zellulären Ereignisse, die am Gliomzelltod beteiligt sind, zeigte, dass CBD eine zeitabhängige Freisetzung von Cytochrom C und die Aktivierung von Caspase-8, Caspase-9 und Caspase-3 induziert im CBD-Effekt.


Eine weitere Unterstützung für die Wirksamkeit von CBD bei der Hemmung des Wachstums verschiedener Glioblastomzelllinien (SF126, U251 und U87-MG) stammt aus einer Arbeit von Marcu et al. In ihrer Arbeit zeigten die Autoren nicht nur, dass CBD wirksamer erscheint als Δ9-THC, sondern auch, dass die Kombinationsbehandlung von Δ9-THC mit CBD eine Verstärkung der Δ9-THC-Hemmwirkung auf das Wachstum von Glioblastomzellen, aber nicht auf die Invasivität bestimmt. Dementsprechend haben Torres et al. bestätigten kürzlich, dass die Assoziation von CBD mit der Behandlung mit Δ9-THC die Lebensfähigkeit mehrerer menschlicher Gliomzellen stark verringerte und eine Verbesserung sowohl der Autophagie als auch der Apoptose mit entsprechender Auslösung der Caspase-3-Aktivierung feststellte. Die Exposition von Xenotransplantaten, die aus U87-MG-Zellen in Nacktmäusen erzeugt wurden, gegenüber submaximalen CBD-Konzentrationen in Kombination mit Δ9-THC hemmte das Tumorwachstum in höherem Masse als die Behandlung mit den einzelnen Verbindungen: Diese Daten legen eine mögliche Verwendung der kombinatorischen Therapie als Strategie, um die Menge des psychoaktiven Δ9-THC bei einer möglichen Krebsbehandlung zu reduzieren.


Der zelluläre Mechanismus, der an der synergistischen Wirkung der kombinierten Therapie beteiligt ist, wurde von Marcu et al.: Doppelbehandlung mit CBD und Δ9-THC in vitro induzierte Zellzyklusstillstand, Stimulierung der ROS-Produktion und anhaltende Aktivierung der Caspasen-3, -7 und-9 mit anschliessender Induktion der Apoptose zusammen mit spezifischer Modulation der extrazellulären signalregulierte Kinase, ERK. Die Exposition gegenüber jeder einzelnen Verbindung war nicht in der Lage, diese spezifischen Effekte zu induzieren, was darauf hindeutet, dass die von der Kombinationsbehandlung betroffenen Signaltransduktionswege einzigartig waren. Jüngste Ergebnisse aus der Gruppe von Parolaro stimmen offenbar nicht mit Marcus Daten überein, da CBD in ihren Händen per se die ERK stark herunterreguliert, sowie ein anderes Signalmolekül, das eine entscheidende Rolle bei der Proliferation von Tumorzellen spielt, wie PI3K / Akt, beide in U87-MG-Zellen und in Cannabinoid-resistenten menschlichen T98G-Gliomzelllinien. Darüber hinaus regulierte CBD den durch Hypoxie induzierbaren Transkriptionsfaktor HIF-1α, einen der kritischsten Stimuli für das Überleben, die Motilität und die Tumorangiogenese von Zellen, stark herunter. Diese Hinweise legen nahe, dass HIF-1α zusammen mit ERK und Akt drei der multiplen molekularen Ziele darstellt, über die das CBD seine antineoplastische Aktivität ausübt .


Weitere Ex-vivo-Untersuchungen an Gliom-Tumorgeweben, die aus in vivo mit CBD behandelten Nacktmäusen herausgeschnitten wurden, zeigten, dass CBD den Lipoxygenase (LOX) -Pfad und das Endocannabinoidsystem modulieren kann. Die biochemische Analyse zeigte eine signifikante Abnahme der 5-LOX-Aktivität und des Gehalts sowie des Endprodukts Leukotrien B4 sowie eine deutliche Stimulation der Fettsäureamidhydrolase (FAAH) und eine Abnahme des AEA-Gehalts. Im Gegensatz dazu wurden die Aktivität und der Gehalt der Cyclooxygenase (COX) -2 nicht durch CBD beeinflusst.


Die Fähigkeit von CBD, das Tumorwachstum zu reduzieren, ist nicht nur auf die Zellproliferation beschränkt, sondern mehrere Daten belegen auch die Auswirkungen auf die Migration und Invasivität von Gliomzellen. Tatsächlich inhibierte CBD die Migration von U87-MG-Gliomzellen in konzentrationsabhängiger Weise bei Konzentrationen, die niedriger sind als diejenigen, die zur Hemmung der Zellproliferation erforderlich sind.


Die Behandlung mit den selektiven Cannabinoidrezeptorantagonisten SR141716 (CB1), SR144528 (CB2) oder durch Vorbehandlung mit Pertussis-Toxin war nicht in der Lage, die antimigratorische Wirkung von CBD zu antagonisieren, was darauf hinweist, dass klassische Cannabinoidrezeptoren und / oder Gi / O-Protein-gekoppelte Rezeptoren nicht beteiligt sind . Die Invasivität der Zellen, die durch eine rekonstituierte Basalmembran in einem Boyden-Kammertest bewertet wurde, war nach CBD-Behandlung in der U251-Gliomlinie verringert.


Bemerkenswert ist, dass eine Aktivierung des TRPV2-Rezeptors durch CBD kürzlich gezeigt hat, dass sie die Proliferation menschlicher Gliomzellen hemmt und die Carmustinresistenz von Gliomzellen überwindet. Dieser Mechanismus scheint eine Zunahme des Ca2 + -Einstroms und eine daraus resultierende Arzneimittelaufnahme zu beinhalten, die mit zytotoxischen Mitteln zusammenwirken, um die Apoptose von Gliomzellen zu induzieren. Interessanterweise war dieser Effekt auf Tumorzellen beschränkt, während er in normalen menschlichen Astrozyten fehlt.


Zuletzt untersuchten Soroceanu und Mitarbeiter kürzlich die Rolle des Transkriptionsregulators Id-1 bei der Modulation der Invasivität von Gliomzellen. Wie bereits für Brustkrebs berichtet, korrelieren die Id-1-Expressionsniveaus positiv mit der Invasivität von Gliomzellen in Kultur und mit histopathologischen Graden bei Patientenbiopsien. Die Autoren zeigten, dass CBD die Id-1-Genexpression und die damit verbundene Invasivität und Selbsterneuerung von Gliomzellen sowie die Gliomprogression in vivo signifikant herunterreguliert, was darauf hindeutet, dass Id-1 ein zusätzliches Ziel für CBD sein könnte.


Insgesamt scheint CBD der Proliferation und Invasion von Gliomzellen durch mehrere Mechanismen entgegenzuwirken. Die meisten davon sind in Abbildung 4 zusammengefasst.


CBD und Leukämie / Lymphom


Gallily (Prof. Ruth Gallily) et al. haben erstmals die mögliche Rolle von CBD bei der Behandlung von lymphoblastischen Erkrankungen nachgewiesen. Sie zeigten, dass eine 24-stündige Behandlung mit CBD Apoptose in der HL-60-Zelllinie der akuten myeloischen Leukämie beim Menschen induzierte: Der Effekt war dosisabhängig und beinhaltete die Aktivierung von Caspase-3. Im Gegenteil, die CBD-Behandlung hatte keinen Einfluss auf menschliche Monozyten von normalen Personen.


Die mit Abstand wichtigste Arbeit auf diesem Gebiet war von McKallip et al. [48]. Sie setzten die murine EL-4-Lymphomzelllinie und die humanen Jurkat- und Molt-4-Leukämiezelllinien CBD (1-10 μM) aus und zeigten, dass diese Verbindung in der Lage ist, die Anzahl lebensfähiger Zellen zu reduzieren und Apoptose zu induzieren, sowohl in in vitro und in vivo auf CB2-Rezeptor-abhängige Weise. Insbesondere die Behandlung mit CBD in vivo führte zu einer signifikanten Verringerung der Tumorlast und bestimmte ein höheres Maß an apoptotischen Tumoren bei EL-4-tragenden Mäusen.


In Bezug auf die zellulären Mechanismen umfasste der CBD-Effekt auf Jurkat-Zellen in vitro die Aktivierung von Caspase-8, Caspase-9 und Caspase-3, verursachte die Spaltung von Poly (ADPribose) -Polymerase und entsprach einer vollständigen Abnahme -Längengebot: Diese konzertierten Veranstaltungen unterstützen ein mögliches Übersprechen zwischen den intrinsischen und extrinsischen apoptotischen Pfaden. Die CBD-Exposition verursachte einen Verlust des Mitochondrienmembranpotentials und die anschliessende Freisetzung von Cytochrom C, was die entscheidende Rolle der Mitochondrien bei der PCD-Regulation durch CBD weiter bestätigt. Darüber hinaus entsprach die CBD-Behandlung, wie zuvor in anderen Tumorzellen beobachtet, einer Erhöhung der ROS-Produktion sowie der Expression der NAD (P) H-Oxidasen Nox4 und p22phox. Die Behandlung mit den ROS-Scavengern oder den NAD (P) H-Oxidase-Inhibitoren verhinderte sowohl die CBD-vermittelte Induktion von Apoptose als auch den ROS-Anstieg. Schliesslich regulierte CBD die Phosphorylierung und die daraus resultierende Aktivierung der p38-Mitogen-aktivierten Proteinkinase herunter, beeinflusste jedoch nicht die p-ERK- und p-JNK-Spiegel. Die Exposition gegenüber einem CB2-selektiven Antagonisten oder einem ROS-Scavenger kehrte diesen Effekt um, was darauf hindeutet, dass CBD CB2-Rezeptoren und die Regulation der Nox4- und p22phox-Expression in seine Wirkung einbeziehen könnte.



Insgesamt könnte CBD einen neuartigen und hochselektiven Kandidaten für die Behandlung von Leukämie darstellen. Es ist erwähnenswert, dass frühere Hinweise darauf hinwiesen, dass humane Leukämien und Lymphome im Vergleich zu anderen Tumorzelllinien signifikant höhere Spiegel an CB2-Rezeptoren exprimierten. Aus diesem Grund ist die Beobachtung, dass CBD Apoptose über CB2-Rezeptoren vermittelt, besonders relevant, was darauf hindeutet, dass Tumoren immunen Ursprungs möglicherweise sehr empfindlich auf die CB2-vermittelten Wirkungen von CBD reagiere.


CBD und Lungenkrebs


Lungenkrebs ist durch eine besonders aggressive biologische Natur gekennzeichnet und spricht derzeit schlecht auf die verfügbare Therapie an. Aus diesem Grund wird derzeit eine Reihe von Zielen und Therapiestrategien für die Behandlung untersucht.


Die Forschungsgruppe von Ramer ist eine der aktivsten, die sich für die präklinische Lungenkrebsforschung interessiert. Sie untersuchten kürzlich CBD-Effekte auf A549-Zellen, eine Reihe menschlicher Lungenkarzinomzellen, die sowohl CB1 als auch CB2 exprimieren, sowie auf TRPV1-Rezeptoren, wobei der Schwerpunkt auf der Invasivität lag. Unter Verwendung des Matrigel-Invasionsassays zeigten sie, dass CBD eine beeinträchtigte Invasion von A549-Zellen induziert; Diese Beeinträchtigung wurde durch Antagonisten sowohl gegen CB1- und CB2-Rezeptoren als auch gegen TRPV1 rückgängig gemacht. Darüber hinaus beobachteten sie, dass die durch CBD-Behandlung bestimmte Abnahme der Invasion einer Hochregulation des Gewebehemmers von Matrixmetalloproteinasen-1 (TIMP-1) entsprach; Andererseits konnte durch Herunterfahren der TIMP-1-Expression durch einen siRNA-Ansatz die durch CBD ausgelöste Abnahme der Invasivität von Tumorzellen umgekehrt werden. Diese Hinweise deuten darauf hin, dass möglicherweise ein Kausalzusammenhang zwischen der Hochregulierung von TIMP-1 und der anti-invasiven Wirkung von CBD besteht. Es wurde auch gezeigt, dass CBD die Phosphorylierung von zwei mitogenaktivierten Proteinkinasen, p38 und p42 / 44, induziert: Diese wurden als vorgeschaltete Mechanismen identifiziert, die zur Induktion von TIMP-1 und anschliessender Abnahme der Invasivität führen. Interessanterweise werden diese Ereignisse alle durch Exposition gegenüber Cannabinoiden oder TRPV1-Rezeptorantagonisten verhindert.


Die Autoren führten auch In-vivo-Studien an aymastischen Thymus-Nacktmäusen durch: In einem solchen Modell verursachte die intravenöse Injektion von CBD in einer Dosis von 5 mg / kg bei Tieren eine signifikante Hemmung der A549-Lungenmetastasierung, was den möglichen therapeutischen Nutzen von weiter unterstützte CBD-Annahme. Zusammen mit der starken Hemmung der A549-Zellinvasion induzierte die CBD-Behandlung eine entsprechende Herunterregulierung der Expression und Sekretion des Plasminogenaktivator-Inhibitors PAI-1, ein weiterer Faktor, der eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Zellausbreitung spiel.


Die CBD-bedingte Abnahme der PAI-1-Sekretion und der Zellinvasion wurde durch Exposition gegenüber CB1- und CB2-Rezeptoren sowie gegenüber TRPV1-Rezeptorantagonisten unterdrückt. Rekombinantes menschliches PAI-1 führte zu einer konzentrationsabhängigen Hochregulierung der Invasivität, während PAI-1-siRNA eine Herunterregulierung verursachte, was auf eine entscheidende Rolle von PAI-1 bei der Invasivität von A549 hinweist. Die gleichen Experimente wurden auch in zwei anderen menschlichen Lungenkrebszelllinien, H460 und H358, durchgeführt, und Schlüsseldaten wurden bestätigt.


PAI-1 zeigte auch in vivo eine entscheidende Wirkung: Die CBD-Behandlung (5 mg / kg) von A549-Xenotransplantaten von Ratten bestimmte die signifikante Herunterregulierung.


Einer der wichtigsten Aspekte in diesen Arbeiten liegt im Dosisbereich, in dem CBD die Invasion wirksam hemmt. Tatsächlich beobachteten die Autoren bei der Behandlung menschlicher Lungenkrebszellen für 72 Stunden mit CBD einen signifikanten Effekt bei einer Konzentration von nur 0,01 & mgr; M, was einer 33% igen Hemmung im Vergleich zum Kontrollvehikel entspricht. Unter den gleichen Bedingungen verursachte eine äquimolare Konzentration von Δ9-THC eine 68% ige Hemmung der Zellinvasion. Es ist jedoch anzumerken, dass die anti-invasive Wirkung von CBD in einer Reihe von therapeutisch relevanten Konzentrationen auftrat: Wie aus einer klinischen Studie an gesunden Freiwilligen hervorgeht, erreichte CBD nach der Verabreichung tatsächlich maximale Plasmakonzentrationen zwischen 0,01 μM und 0,05 μM von SativexTM (1: 1-Verhältnis von Δ9-THC und CBD) bei der bukkalen Dosis von 10 mg oder bei den selbsttitrierten Dosen während der chronischen Therapie.


In ihrer jüngsten Arbeit haben Ramer et al. zeigten, dass CBD die Lebensfähigkeit von Zellen in Lungenkrebszelllinien (A549, H460) und Primärzellen eines Patienten mit Lungenkrebs verringert, wobei dieser Effekt mit Apoptose assoziiert ist. Die durch CBD induzierten zellulären Mechanismen umfassen eine anfängliche Hochregulierung von COX-2 und PPAR-γ sowohl in vitro in A549- und H460-Zelllinien als auch in vivo in A549-xenotransplantierten Nacktmäusen und eine anschließende nukleare Translokation von PPAR - durch COX-2-abhängige Prostaglandine.


Insgesamt tragen diese Beweise dazu bei, die Mechanismen aufzuklären, die der anti-invasiven Wirkung von CBD auf menschliche Lungenkrebszellen zugrunde liegen, und unterstützen deren mögliche Verwendung als therapeutische Option für die Behandlung hochinvasiver Krebsarten.


CBD und Endokrine Tumoren


Unter den endokrinen Malignitäten ist Schilddrüsenkrebs die häufigste. Diese Art von Tumor ist durch eine Überaktivierung von Ras gekennzeichnet, die von der Aktivierung von Mutationen im ras-Gen oder von der Überaktivierung von Rezeptortyrosinkinase-Rezeptoren abhängen kann. Nach diesen Beobachtungen sollten neue Strategien zur Behandlung von Schilddrüsenkrebs vernünftigerweise auf Ras als entscheidendes molekulares Ziel hinweisen.


Ligresti et al. zuerst KiMol-Zellen - mit dem vK-ras-Onkogen transformierte Ratten-Schilddrüsenzellen - einer CBD-Behandlung ausgesetzt: Dieses Phytocannabinoid verursachte antiproliferative Wirkungen in Verbindung mit einem Zellzyklusblock am G1 / S-Phasenübergang, der von a begleitet wurde proapoptotische Wirkung.



Weitere Studien von Lee et al.zeigten einen deutlichen proapoptotischen CBD-Effekt sowohl in murinen Thymozyten als auch in EL-4-Thymomzellen: Dieser Effekt war zeit- und konzentrationsabhängig. Insbesondere trat nach Zeitverlaufsanalysen eine CBD-vermittelte Apoptose in EL-4-Zellen früher auf als in Thymozyten. Die durch CBD ausgelösten zellulären Ereignisse waren in beiden T-Zellen ähnlich: Die ROS-Erzeugung spielte eine entscheidende Rolle, obwohl der Grundspiegel von ROS in Thymozyten niedriger war als der in EL-4-Zellen. Die Exposition gegenüber dem Glutathion-Vorläufer N-Acetyl-L-Cystein (NAC) schwächte die CBD-gesteuerte Induktion der Apoptose deutlich ab und kehrte die Abnahme der zellulären Thiolspiegel zurück.


Zusammenfassend lässt sich sagen, dass im Gegensatz zu Monozyten sowohl primäre als auch immortalisierte T-Zellen empfindlich auf CBD reagieren und ähnlich auf CBD reagieren, wie die Tatsache zeigt, dass CBD oxidativen Stress in Thymozyten, EL-4-Zellen und Splenozyten induziert . Die ROS-Erzeugung spielte bei dieser Reaktion eine zentrale Rolle.


CBD und Darmkrebs


Darmkrebs ist eine der Hauptursachen für Morbidität und Mortalität in westlichen Ländern. Seine Ätiologie scheint in einer Reihe von histopathologischen und molekularen Veränderungen zu liegen, die normale Kolonepithelzellen transformieren, Aberrant Crypt Foci (ACF) und Polypen als Zwischenschritte hervorrufen und schliesslich ein kolorektales Karzinom entwickeln.


Erste Untersuchungen zum CBD-Effekt auf SW480-Dickdarm- und LNCaP-Prostatakarzinomzellen stammen von Sreevalsan et al. Sie zeigten, dass CBD das Zellwachstum in beiden Zelllinien hemmt. Diese antiproliferative Wirkung entspricht einer Induktion von Apoptose. Darüber hinaus induzierte CBD die mRNA-Expression mehrerer Phosphatasen mit doppelter Spezifität und Proteintyrosinphosphatasen. Dies ist besonders relevant, da die antitumoralen Wirkungen vieler Cannabinoide die Modulation der intrazellulären Kinase umfassen. Die proapoptotische Aktivität von CBD war in beiden Zelllinien phosphataseabhängig, andererseits vermittelten Cannabinoidrezeptoren ihre Wirkungen nur in Prostatakrebszellen, während ihre Rolle beim Kolonkarzinom umstritten ist.


Izzo und Mitarbeiter untersuchten kürzlich die Wirkung von CBD in einem präklinischen Tiermodell für Darmkrebs auf der Grundlage der Verabreichung von Azoxymethan (AOM) bei Mäusen. AOM verursacht in exponierten Zellen das Auftreten von ACF (präneoplastischen Läsionen), Polypen und Tumorbildung sowie die Hochregulierung von p-Akt, iNOS und COX-2 und die Herunterregulierung von Caspase-3. Die Autoren zeigten, dass CBD wirksame chemopräventive Eigenschaften besitzt: Es reduzierte ACF, Polypen und Tumoren und wirkte AOM-induzierten p-Akt- und Caspase-3-Veränderungen entgegen. Darüber hinaus zeigten In-vitro-Studien an kolorektalen Karzinomzelllinien, dass CBD die DNA vor oxidativen Schäden schützte, die Endocannabinoidspiegel erhöhte und die Zellproliferation auf CB1-, TRPV1- und PPAR-y-Antagonisten-empfindliche Weise verringerte.


Basierend auf diesen vielversprechenden Daten und seinen Sicherheitsaufzeichnungen wird CBD wahrscheinlich als würdiger Kandidat für eine klinische Prüfung bei der Prävention von Darmkrebs angesehen


CBD und Angiogenese

Immer mehr Hinweise deuten darauf hin, dass die Angiogenese, die Bildung neuer Blutgefässe aus den bereits vorhandenen, ein neues vielversprechendes therapeutisches Ziel für die Krebstherapie darstellt. Darüber hinaus ist die Tumorangiogenese das Ziel mehrerer Cannabinoide, die nicht nur die Produktion proangiogener Faktoren in Krebszellen herunterregulieren, sondern auch das Endothelzellwachstum direkt modulieren. Es ist daher überraschend, dass keine Daten zur CBD-Fähigkeit zur Beeinflussung der Angiogenese vorliegen.


Wie Solinas et al. kürzlich gezeigt, ist CBD ein starker Inhibitor der Proliferation, Migration und Invasion von HUVE-Zellen, der durch Induktion der Endothelzellzytostase wirkt, jedoch keine Apoptose auslöst. Interessanterweise beeinflusste CBD die Differenzierung von Endothelzellen in röhrenförmige Kapillaren und blockierte das Auswachsen kapillarartiger Strukturen aus HUVEC-Sphäroiden in vitro. Darüber hinaus war die antiangiogene Wirkung von CBD auch in vivo in einem Matrigelschwammmodell erkennbar. Die ausgelösten zellulären Mechanismen scheinen die Heruntermodulation mehrerer mit der Angiogenese assoziierter Moleküle zu beinhalten, einschliesslich MMP2 und MMP9, uPA, Endothelin-1, PDGF-AA und CXCL16.


Diese vorläufigen Daten sind sehr vielversprechend und zeigen zum ersten Mal, dass CBD neben seinen bekannten proapoptotischen antiproliferativen und antiinvasiven Wirkungen auch antiangiogene Wirkungen ausüben kann, wodurch seine potenzielle Anwendung in der Krebstherapie weiter gestärkt wird.


Fazit:

CBD hat grosses Interesse geweckt, da es sich um ein pflanzliches Cannabinoid ohne psychoaktive Eigenschaften handelt. Viele Beweise stützen seine proapoptotischen und antiproliferativen Wirkungen bei verschiedenen Arten von Tumoren sowie seine anti-migrativen, anti-invasiven, antimetastatischen und möglicherweise anti-angiogenen Eigenschaften. Dieses breite Spektrum an Antitumorwirkungen weist darauf hin, dass CBD wahrscheinlich ein starker Inhibitor sowohl des Krebswachstums als auch der Ausbreitung ist.


In diesem Zusammenhang ist anzumerken, dass diese Verbindung zumindest in vitro ihre Antikrebswirkung selektiv auf Krebszellen auszuüben scheint, ohne die normale Lebensfähigkeit der Zellen zu beeinträchtigen. Darüber hinaus zeigte CBD eine äusserst wirksame Hemmung des Tumorwachstums: Seine Vielseitigkeit kann auf die Modulation mehrerer Zellwege zurückgeführt werden, die die Tumorentstehung und die daraus resultierende Veränderung verschiedener intrazellulärer Signale abhängig vom betrachteten Krebstyp steuern.


Insbesondere unter allen scheint die Erhöhung der ROS-Produktion einer der häufigsten und wichtigsten Mechanismen zu sein, die durch CBD induziert werden, um seine Wirkung in allen betrachteten Krebszelllinien auszuüben. Weniger offensichtlich ist die Rolle von Cannabinoid- und Vanilloidrezeptoren bei der Vermittlung der CBD-Wirkung. In einigen Fällen (Lunge, Leukämie, Dickdarm) zeigte die Exposition der Zellen gegenüber spezifischen Antagonisten deutlich den wesentlichen Beitrag dieser Rezeptoren. Bei anderen Krebsarten (Brust und Gliom) erscheint ihre Relevanz nur marginal oder fehlt.


Bemerkenswerterweise hat CBD gezeigt, dass es die Krebsentwicklung nicht nur in vitro, sondern auch in mehreren in vivo-Tests wirksam hemmt und die Verringerung des Tumorwachstums und in einigen Fällen der Metastasierung bestimmt.


Die Möglichkeit, CBD in die klinische Praxis zur Krebsbehandlung einzuführen, muss jedoch berücksichtigt werden. Ein guter Ausgangspunkt ist die hohe Verträglichkeit und das Fehlenden toxischer Wirkungen. Tatsächlich zeigte die orale Verabreichung von CBD 700 mg / Tag über 6 Wochen keine offensichtliche Toxizität beim Menschen, was auf eine mögliche Nutzung für eine längere Behandlung hinweist. Andererseits ist die orale Absorption von CBD langsam und unvorhersehbar, was es schwierig macht, den optimalen Verabreichungsweg zu realisieren. Frühere Studien zeigten, dass 6 Wochen orale CBD-Behandlung mit 10 mg / kg / Tag einen mittleren CBD-Plasmaspiegel zwischen 6 und 11 ng / ml (etwa 0,0036 μM) induziertenund dass sich dieser Wert über die 6 Wochen nicht signifikant unterschied der Verwaltung. Bemerkenswerterweise war der gleiche Konzentrationsbereich bei der Hemmung der Invasion von Lungenkrebszellen wirksam : In diesem Fall könnte beispielsweise der orale Weg die geeignete Wahl sein. Darüber hinaus könnte nach experimentellen Daten, die zeigen, dass eine kombinierte Behandlung mit CBD und Δ9-THC die Proliferation von Krebszellen wirksamer reduzieren könnte, die gleichzeitige Verabreichung eine bessere Wahl für die Krebstherapie darstellen. In Übereinstimmung damit provozierte die oromukosale Behandlung mit SativexTM 10 mg (eine Formulierung, die aus einem Verhältnis von 1: 1 von Δ9-THC und CBD besteht und kürzlich für Multiple Sklerose zugelassen wurde) beim Menschen einen CBD-Plasmaspiegel von ungefähr 0,01 uM und bis zu 0,05 uM, a Konzentrationsbereich, der die Invasion von Lungenzellen in vitro wirksam reduziert. Wie berichtet, könnte die Verwendung verschiedener Assoziationen von Phytocannabinoiden in einem variablen Anteil zu einem besseren Ergebnis ohne pharmakokinetische Wechselwirkung führen . Ein weiterer günstiger Aspekt der oromukosalen Verabreichung ist die mögliche Anwendung bei Übelkeit und Erbrechen. Um die verschiedenen Einschränkungen der systemischen Verabreichung von Cannabinoiden zu überwinden, die teilweise auf ihre hohe Lipophilie zurückzuführen sind, wurde kürzlich eine Arbeit von Hernán Pérez de la Ossa et al. untersuchten die Auswirkungen von CBD- und ∆9THC-beladenen Poly-ε-Caprolacton-Mikropartikeln als alternatives Abgabesystem für die langfristige Verabreichung von Cannabinoiden in einem murinen Xenotransplantatmodell des Glioms. Die lokale Verabreichung von ∆9-THC-, CBD- oder einer Mischung (1: 1 w: w) von ∆9THC- und CBD-beladenen Mikropartikeln alle 5 Tage an Mäuse, die Gliom-Xenotransplantate trugen, verringerte das Tumorwachstum bei gleicher Wirksamkeit wie ein tägliches lokales Verabreichung der äquivalenten Menge dieser Cannabinoide in Lösung. Darüber hinaus verstärkte die Behandlung mit Cannabinoid-beladenen Mikropartikeln die Apoptose und verringerte die Zellproliferation und Angiogenese bei diesen Tumoren.


Darüber hinaus wäre es sinnvoll, die Möglichkeit der Verwendung von CBD (oder Sativex) in Kombination mit klassischen Chemotherapeutika zu prüfen. Dies würde es ermöglichen, das Vorhandensein eines synergistischen Effekts zu überprüfen, der möglicherweise eine klinische Reduzierung der chemotherapeutischen Dosis ermöglicht und folglich die Toxizität unter Beibehaltung verringert Wirksamkeit.


In Anbetracht der Tatsache, dass CBD derzeit bereits bei Patienten mit Multipler Sklerose angewendet wird, und angesichts der hier zusammengefassten Ergebnisse kann der Schluss gezogen werden, dass CBD ein guter Kandidat für einen zukünftigen klinischen Ansatz und / oder für die Synthese einer zweiten Generation sein könnte Verbindung, wie von McAllisters Gruppe vorgeschlagen. Angesichts dieser Möglichkeiten und auf der Grundlage der hier präsentierten Daten sollten weitere Forschungsarbeiten durchgeführt werden, um die Erforschung von CBD und / oder CBD-Analoga als alternative Wirkstoffe für die Krebstherapie fortzusetzen.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22506672/

Marta Solinas, Valentina Cinquina and Daniela Parolaro (March 25th 2015). Cannabidiol and Cancer — An Overview of the Preclinical Data, Molecular Considerations and Evolving Surgical Management Issues in the Treatment of Patients with a Brain Tumor, Terry Lichtor, IntechOpen, DOI: 10.5772/59193. https://www.researchgate.net/profile/Marta-Solinas-2

Es gibt solide Belege für die Idee, dass Cannabinoide das Tumorwachstum in Tiermodellen für Krebs reduzieren können.

CBD kann auch die Aufnahme verbessern oder die Potenz erhöhen. Vertrauenswürdige Quelle bestimmter Medikamente zur Behandlung von Krebs.

Hier einige vielversprechende Studien:

Eine Überprüfung von 2019

Trusted Source von In-vitro- und In-vivo-Studien mit Schwerpunkt auf Bauchspeicheldrüsenkrebs ergab, dass Cannabinoide das Tumorwachstum verlangsamen, die Tumorinvasion verringern und den Tumorzelltod induzieren können. Die Autoren der Studie schrieben, dass die Erforschung der Wirksamkeit verschiedener Formulierungen, der Dosierung und der genauen Wirkungsweise fehlt und dringend erforderlich ist.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6352507/

Eine Studie aus dem Jahr 2019

Trusted Source, zeigte, dass CBD den Zelltod provozieren und Glioblastomzellen strahlenempfindlicher machen könnte, jedoch ohne Auswirkungen auf gesunde Zellen.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6368233/

Eine grosse Langzeitstudie

Trusted Source of Men in der Kohorte der California Men's Health Study ergab, dass der Konsum von Cannabis umgekehrt mit dem Risiko für Blasenkrebs verbunden sein kann. Es wurde jedoch keine Ursache-Wirkungs-Beziehung hergestellt.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25623697/

Eine Studie aus dem Jahr 2014

In experimentellen Modellen für Darmkrebs in vivo legt nahe, dass CBD die Ausbreitung von Darmkrebszellen hemmen kann.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25623697/

Eine 2014 durchgeführte vertrauenswürdige Quelle

Von 35 In-vitro- und In-vivo-Studien ergab, dass Cannabinoide vielversprechende Verbindungen bei der Behandlung von Gliomen sind.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24142199

Untersuchungen aus dem Jahr 2010 zeigten

Die Wirksamkeit von CBD in präklinischen Modellen für metastasierten Brustkrebs. Die Studie ergab, dass CBD die Proliferation und Invasion von Brustkrebszellen signifikant reduzierte.

https://link.springer.com/article/10.1007/s10549-010-1177-4


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